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Junto con el linfoma difuso, el linfoma folicular (LF) constituye más de 50% de los Linfomas no Hodgkin. El linfoma folicular tiene una incidencia de 24 000 casos nuevos cada año en individuos de 60 años en adelante. Tiene un curso clínico variable y es incurable, se presentan múltiples remisiones y recaídas y quienes lo padecen tienen un riesgo alto a la transformación histológica.
Como parte de los medicamentos que tienen una respuesta clínica eficaz, el venetoclax es empleado para tratar un amplio rango de trastornos linfoproliferativos de células B. En pacientes con LF, la monoterapia con Venetoclax induce respuestas objetivas en el 38% de los pacientes, incluido un 14% de respuestas completas.
Investigadores de la Universidad de Melbourne en Australia identificaron una mutación relacionada con la reducción de unión a venetoclax en un paciente con linfoma folicular en recaída / refractario tratado con este fármaco.
En estudio se describe a un paciente con FL recidivante / refractario tratado con venetoclax que, después de una respuesta inicial, desarrolló una enfermedad progresiva en el tratamiento con venetoclax a través de la aparición de un subclón que albergaba múltiples mutaciones BCL2 adquiridas, incluida una nueva mutación de resistencia candidata que redujo la unión de venetoclax a BCL2: Phe104Ile.
En el artículo, publicado en junio de este año, se destaca que, aunque el paciente masculino, de 55 años de edad, respondió inicialmente a venetoclax como parte de un ensayo clínico de fase 1, después de 29 meses de tratamiento, su enfermedad recidivó. Se tomaron muestras de biopsia del linfoma antes del tratamiento con venetoclax y después de la progresión. Además de las mutaciones en CREBBP, KMT2D y EZH2, hubo una hipermutación somática aberrante del gen BCL2 con la presencia de múltiples mutaciones en la región no traducida 5? y el primer exón de codificación.
La muestra de biopsia posterior al tratamiento tenía 7 mutaciones BCL2 que no se encontraron en la muestra de biopsia inicial.
"Se predijo que una de las mutaciones adquiridas durante el tratamiento con venetoclax daría como resultado la sustitución de fenilalanina a isoleucina en el aminoácido 104 de la proteína BCL2, que se encuentra en el sitio de unión a venetoclax de BCL2", describieron los investigadores. "La [frecuencia de alelo variante] de la mutación Phe104Ile (12.3%) fue la más alta de las mutaciones BCL2 recién adquiridas en la muestra post-venetoclax (fracción estimada de células cancerosas aproximadamente 50% según la inmunohistología) consistente con su presencia en una proporción significativa del compartimento tumoral".
Los investigadores evaluaron si la mutación Phe104Ile confirió resistencia a venetoclax, y encontraron que las células RS4; 11 que sobreexpresaban el mutante eran 40 veces menos sensibles a venetoclax que las células RS4; 11 BCL2 de tipo silvestre.
De acuerdo al equipo de investigación, si bien cualquiera de las mutaciones BCL2 recientemente observadas en el paciente puede haber contribuido a la resistencia clínica, los datos experimentales sugieren fuertemente a Phe104Ile como una importante mutación de resistencia candidata en el paciente.
"Nuestras observaciones en este caso brindan una sólida justificación para investigar el papel de las mutaciones BCL2 adquiridas como resultado de la [hipermutación somática aberrante] como un mecanismo de resistencia a venetoclax en pacientes con linfoma folicular” concluyen.
Fuentes:
CONGRESO NACIONAL DE HEMATOLOGÍA DE LA AMEH (60: 24-28, abril, 2019: Chihuahua, México) Tratamiento actual del linfoma folicular: Nidia Zapata Canto, 2019.
