La tormenta de citocinas y el COVID-19

Tormenta de citocinas:

A medida que las complicaciones por COVID-19 se hacen presentes en los pacientes, los médicos e investigadores plantean que una sobrecarga del sistema inmune en su combate contra esta nueva enfermedad produce de malos a fatales desenlaces en los enfermos. La tormenta de citoquinas es dicha respuesta inmune que se produce de forma excesiva frente a los estímulos externos.

La mayoría de los pacientes críticos con COVID-19 así como quienes fallecieron, no desarrollaron manifestaciones clínicas graves en las primeras etapas de la enfermedad. Algunos de los pacientes solo mostraron fiebre leve, tos o dolor muscular. Sin embargo, las condiciones de estos pacientes se deterioraron repentinamente en la última etapa de la enfermedad o en el proceso de recuperación.

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y el fallo orgánico múltiple ocurrieron rápidamente, lo que resulto en poco tiempo en la muerte.

La tormenta de citoquinas se considera una de las principales causas de SDRA y fallo multiorgánico, y juega un papel importante en el proceso de agravamiento de la enfermedad en pacientes críticos con COVID-19. Por lo tanto, la supresión efectiva de la tormenta de citoquinas es una forma importante de prevenir el deterioro de los pacientes con infección por COVID-19 y salvar a los pacientes.

¿Cómo se produce este fenómeno?

Las citocinas juegan un papel importante en la inmunopatología durante la infección viral. Una rápida respuesta inmune innata bien coordinada es la primera línea de defensa contra la infección viral. Sin embargo, las respuestas inmunitarias desreguladas y excesivas pueden causar daño inmunitario al organismo. La creciente evidencia de pacientes gravemente enfermos con coronavirus humanos (HCoV por sus siglas en inglés), sugieren que las respuestas proinflamatorias juegan un papel en la patogénesis de los HCoV. Los experimentos con células in vitro muestran que el retraso en la liberación de citocinas y quimiocinas se produce en las células epiteliales respiratorias, las células dendríticas (DC) y los macrófagos durante la etapa inicial de infección por SARS-CoV. Posteriormente, las células secretan bajos niveles de los factores antivirales como interferones (IFN) y altos niveles de citocinas proinflamatorias (interleucina (IL) -1?, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF)) y quimiocinas (ligando de quimiocina con motivo CC (CCL ) -2,CCL-3 y CCL-5).

Al igual que el SARS, el Síndrome respiratorio por coronavirus de Oriente Medio (MERS-CoV) infecta las células epiteliales de las vías respiratorias humanas, las células THP-1 (una línea celular de monocitos), los macrófagos y las Células dentríticas (CD) derivadas de monocitos de sangre periférica humana, e induce niveles retrasados pero elevados de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Después de la infección por MERS-CoV, las células dendríticas plasmocitoides, pero no los macrófagos mononucleares y las DC, son inducidas a producir una gran cantidad de IFN.

Los niveles séricos de citoquinas y quimiocinas son significativamente más altos en pacientes con MERS grave que en pacientes con MERS leve a moderada. Los niveles elevados de citocinas y quimiocinas en suero en pacientes con MERS están relacionados con el alto número de neutrófilos y monocitos en los tejidos pulmonares y la sangre periférica de los pacientes, lo que sugiere que estas células pueden desempeñar un papel en la patología pulmonar. Se han observado fenómenos similares en pacientes con infección por SARS-CoV.

La producción de IFN-I o IFN-? / ? es la respuesta de defensa inmune natural clave contra las infecciones virales, y el IFNI es la molécula clave que desempeña un papel antiviral en las primeras etapas de la infección viral. El retraso en la liberación de IFN en las primeras etapas de la infección por SARS-CoV y MERS-CoV dificulta la respuesta antiviral del cuerpo. Posteriormente, las citocinas aumentan rápidamente y las quimiocinas atraen muchas células inflamatorias, como los neutrófilos y monocitos, lo que resulta en una infiltración excesiva de las células inflamatorias en el tejido pulmonar y, por lo tanto, en una lesión pulmonar. Esto conforma la evidencia antes mencionada de  los estudios en los que se observa la respuesta desregulada o excesiva de quimiocinas en las células infectadas con SARS-CoV o MERS-CoV.

Los modelos animales han aclarado el papel de las citocinas y quimiocinas en la mediación de la inmunopatología pulmonar después de la infección por HCoV.  Por ejemplo, a pesar de la presencia de virus similares en el tracto respiratorio, los primates no humanos viejos infectados con SARS-CoV tienen más probabilidades de desarrollar desregulación inmune que los primates jóvenes infectados, conduciendo a manifestaciones más severas de la enfermedad. Parece que la respuesta inflamatoria excesiva a diferencia del título viral es más relevante para la muerte de los antiguos primates no humanos.

La relación entre los niveles de citocinas y la progresión de la enfermedad en pacientes:

Los altos niveles de expresión de IL-1B, IFN-?, IP-10 y de la proteína quimioatrayente 1 de monocitos (MCP-1) se ha detectado en pacientes con COVID-19. Estas citocinas inflamatorias pueden activar la respuesta celular Thelper tipo 1 (Th1). La activación Th1 es un evento clave en la activación de inmunidad específica. Sin embargo, a diferencia de los pacientes con SARS, los pacientes con COVID-19 también tienen niveles elevados de citocinas secretadas por células Th2 (como IL-4 e IL-10), que inhiben la respuesta inflamatoria. Los niveles séricos de IL-2R e IL-6 en pacientes con COVID-19 se correlacionan positivamente con la gravedad de la enfermedad (es decir, pacientes críticos> pacientes gravemente enfermos> pacientes comunes). Otros estudios han encontrado que, en comparación con los pacientes con COVID-19 de salas generales, los pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI) muestran niveles séricos aumentados de factor estimulante de colonias de granulocitos, IP-10, MCP-1, proteína inflamatoria de macrófagos-1A, y TNF-?. Los estudios anteriores sugieren que la tormenta de citoquinas se correlaciona positivamente con la gravedad de la enfermedad.

Un informe sobre la neumonía grave por infección por coronavirus de tipo nuevo mostró que 37 pacientes (71,2%) necesitaban ventilación mecánica y 35 pacientes (67,3%) sufrían SDRA. Además, la mortalidad de los pacientes ancianos con SDRA fue significativamente elevada.

El cambio patológico central en el SDRA es el daño al tejido pulmonar e intersticial causado por la infiltración de células inflamatorias inespecíficas. La liberación excesiva local de citocinas es el factor decisivo que induce este cambio patológico y manifestación clínica. En COVID-19, la tormenta inflamatoria de citoquinas está estrechamente relacionada con el desarrollo y la progresión del SDRA. Los niveles séricos de citocinas aumentan significativamente en pacientes con SDRA, y el grado de aumento se correlaciona positivamente con la tasa de mortalidad.

La tormenta de citocinas también es un factor clave para determinar el curso clínico de la insuficiencia extrapulmonar de múltiples órganos. Esto explica en parte los signos de insuficiencia extrapulmonar de los órganos (como enzimas hepáticas elevadas y creatinina) observados en algunos pacientes con COVID-19 sin insuficiencia respiratoria, lo que sugiere que la tormenta inflamatoria de citoquinas es la causa del daño a los tejidos y órganos extrapulmonares.

En resumen, la infección por coronavirus de nuevo tipo causa una tormenta de citocinas inflamatorias en los pacientes. La tormenta de citoquinas conduce ARDS o insuficiencia extrapulmonar de múltiples órganos y es un factor importante que causa exacerbación de COVID-19 o incluso la muerte.

Estrategia de tratamiento teórico con citoquinas inflamatorias.

Los altos títulos de virus y las fuertes respuestas de citocinas y quimiocinas inflamatorias posteriores están relacionadas con la alta morbilidad y mortalidad observadas durante la infección patógena por el HCov.  La experiencia con el tratamiento de SARS y MERS muestra que reducir la carga viral a través de intervenciones en las primeras etapas de la enfermedad y el control de las respuestas inflamatorias a través de inmunomoduladores son medidas efectivas para mejorar el pronóstico de la infección.

Las opciones que se han estudiado

• Interferón: IFN-?
• Terapias con corticosteroides
• Inmunoglobulina intravenosa
• Familia de antagonistas de Interleucina 1 (IL-1)
• Antagonistas de IL-6
• Bloqueadores de TNF
• Inhibidores de IFN-??
• Cloroquina
• Ulinastatina
• El efecto inhibitorio de los fosfolípidos oxidados (OxPL)
• Terapia con agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato
• Terapia con células troncales
• Tratamientos de purificación sanguínea: intercambio de plasma, adsorción,perfusión, filtración de sangre / plasma, etc.
• Inhibidores del reclutamiento de macrófagos mononucleares y su función
• Fortalecedores de la barrera vascular

La detección generalizada de tormentas de citoquinas y la terapia antiinflamatoria dirigida temprana pueden prevenir la inmunopatología y ayudar a conservar los recursos ya limitados de atención médica. Si bien los estudios están en curso, la extrapolación de la experiencia clínica en los síndromes de tormenta de citoquinas puede beneficiar a los equipos multidisciplinarios que atienden a pacientes con COVID ? 19 grave.

 

 

Fuentes:

What is a cytokine storm? (Dance A)  Recuperado en may 15, 2020, de https://www.knowablemagazine.org/article/health-disease/2020/what-cytokine-storm

Henderson, L. A., Canna, S. W., Schulert, G. S., et al. (2020). On the alert for cytokine storm: Immunopathology in COVID?19. Arthritis & Rheumatology.

Ye, Q., Wang, B., y Mao, J. (2020). The pathogenesis and treatment of theCytokine Storm'in COVID-19. The Journal of infection.