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En las células senescentes puede subyacer la predisposición a la coagulación, sugieren los hallazgos de una investigación del Buck Institute for Research on Aging. Utilizando proteómica imparcial, el equipo identificó más de 300 proteínas secretadas por células humanas senescentes, 44 de las cuales están asociadas con la hemostasia. Además, se demostró que la eliminación de células senescentes previene los efectos secundarios de la quimioterapia en la procoagulación en ratones. El trabajo destaca el potencial que los fármacos senolíticos (que eliminan las células senescentes) tienen para reducir la trombosis relacionada con la edad y la quimioterapia.
Hemostasia y trombosis.
La hemostasia es un proceso fisiológico estrictamente regulado que detiene el sangrado excesivo después de una lesión. Durante la hemostasia primaria, se forma un tapón de plaquetas en el sitio de la lesión, que luego se fortalece y estabiliza durante la hemostasia secundaria mediante el depósito de fibrina insoluble. La desregulación de los mecanismos subyacentes a estos procesos puede provocar hemorragia patológica o la trombosis.
"La incidencia de la trombosis venosa, que incluye trombosis venosa profunda y embolia pulmonar es extremadamente baja hasta los 45 años, cuando comienza a aumentar rápidamente. Con el tiempo se convierte en un factor de riesgo importante para la muerte. A los 80 años, la afección afecta de cinco a cinco seis personas por cada mil personas ", mencionó Judith Campisi, profesora del Instituto Buck y coautora principal del estudio en un comunicado de prensa. "Los coágulos de sangre también son un efecto secundario grave de la quimioterapia, que desencadena una cascada de senescencia en las personas que reciben tratamiento. Es por eso que los anticoagulantes, que conllevan sus propios riesgos, a menudo se incluyen en los protocolos de tratamiento". Aunque los vínculos entre las terapias contra el cáncer que dañan el ADN y la senescencia celular se han estudiado previamente, la asociación entre la senescencia celular y la trombosis aún no se ha identificado.
Senescencia celular
En la senescencia celular, las células salen del ciclo celular y deja de proliferar debido a la exposición al estrés, como el daño del ADN, la activación de un oncogén, la disfunción mitocondrial o los agentes quimioterapéuticos. Esta respuesta puede ser beneficiosa, al suprimir la tumorigénesis o acelerar la cicatrización de heridas, así como perjudicial al promover la proliferación de células cancerosas o perjudicar la regeneración de tejidos. Se cree que estas respuestas están mediadas por el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP por sus siglas en inglés), que comprende una compleja mezcla de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas que las células senescentes producen y secretan. A medida que la senescencia celular se asocia con la aparición de varias enfermedades, aumenta el conocimiento del SASP y sus efectos podría ayudar en el desarrollo de nuevos fármacos senolíticos.
Perfilando el SASP
En esta investigación, publicada en Cell Reports, los investigadores se propusieron perfilar el SASP utilizando una técnica basada en espectrometría de masas: etiquetado de isótopos estables con aminoácidos (SILAC). Se analizaron medios condicionados (MC) de fibroblastos primarios quiescentes y senescentes del prepucio humano (HCA2), lo que condujo a la detección de 1.047 proteínas. De los factores SASP identificados, la producción de 343 aumentó significativamente en las células senescentes en comparación con las células quiescentes. Los análisis bioinformáticos posteriores sugirieron que varios de los factores SASP podrían estar involucrados en la hemostasia. Estos resultados se validaron determinando los niveles de los 11 factores relacionados con la hemostasia identificados por los SILAC mediante western blot. Los 11 se encontraron en niveles aumentados en MC de células senescentes en comparación con quiescentes, lo que sugiere que las células senescentes pueden estar involucradas en el proceso de hemostasia.
Trombosis y senescencia
Después de lo anterior, los investigadores usaron quimioterapia con doxorrubicina (DOXO) -que daña el ADN-, para inducir la senescencia de las células, y luego compararon los factores SASP de estas células con las células inactivas. La mayor secreción de factores SASP se asoció con mayores niveles de ARNm que codifican factores relacionados con la hemostasia en las células tratadas con DOXO. Posteriormente se usaron ratones transgénicos (p16-3MR) para investigar si los mismos efectos se verían in vivo. El número de células senescentes en los hígados de los ratones aumentó después del tratamiento con DOXO y fueron eliminados de manera eficiente por ganciclovir (GCV). Se observó un efecto similar en los niveles de ARNm de varios genes relacionados con la hemostasia.
En conjunto, los resultados del estudio sugieren que la senescencia inducida por quimioterapia podría estar involucrada en la coagulación sanguínea y que estos efectos podrían reducirse potencialmente con las terapias supresoras de SASP.
Fuentes:
Senescent Cells May Play a Role in Thrombosis
