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La púrpura trombocitopénica inmune (PTI) es un síndrome clínico caracterizado por una disminución de las plaquetas circulantes que se manifiesta como una tendencia a sangrar (púrpura o petequias) en ausencia de una enfermedad sistémica. La PTI es una enfermedad hemorrágica autoinmune adquirida con una incidencia de aproximadamente 3.3 por 100,000 adultos y puede ser aguda o crónica. La PTI primaria se puede clasificar como recién diagnosticada (menos de 3 meses después del diagnóstico), persistente (3-12 meses después del diagnóstico) y crónica (más de 12 meses después del diagnóstico). Se considera que los pacientes que no responden a la esplenectomía, o que recaen, tienen PTI refractaria.
La PTI generalmente es causada por un trastorno de maduración de los megacariocitos que eventualmente se manifiesta con la producción insuficiente de plaquetas o la destrucción de plaquetas mediada por anticuerpos que excede la capacidad compensatoria de la médula ósea. Para la PTI derivada de una etiología autoinmune, un autoanticuerpo anormal, generalmente la inmunoglobulina G (IgG) con especificidad para 1 o más glucoproteínas de la membrana plaquetaria, se une a las membranas plaquetarias circulantes. La trombocitopenia y la púrpura se desarrollarán si los megacariocitos de la médula ósea no pueden aumentar la producción y mantener un número normal de plaquetas circulantes.
El tratamiento generalmente está dirigido a la inmunomodulación y a la disminución de la destrucción de plaquetas, y las intervenciones terapéuticas actuales incluyen glucocorticoides, inmunoglobulina intravenosa, inmunoglobulina anti-D, rituximab y otros agentes inmunosupresores. Estas terapias pueden inhibir la producción de anticuerpos antiplaquetarios y también disminuir el número de células inmunes. Además, la esplenectomía puede eliminar el sitio de destrucción de plaquetas mediada por FcgR de macrófagos y, en casos agudos, generalmente produce una remisión clínica rápida, completa y de por vida. Sin embargo, en la PTI crónica, los resultados a menudo son menos predecibles, y la esplenectomía generalmente no es adecuada para adultos mayores debido al mayor riesgo de complicaciones y muerte.
El objetivo del tratamiento es lograr un nivel de plaquetas que permita al paciente evitar episodios importantes de hemorragia en lugar de intentar restablecer los niveles de plaquetas a un rango normal. Pero algunos pacientes no pueden alcanzar incluso este nivel umbral, y muchos pueden recaer después del tratamiento de primera y segunda línea. A pesar de la disponibilidad de una amplia gama de tratamientos, muchos pacientes no responden, son resistentes o no toleran la terapia, debido a la heterogeneidad de la patogénesis de la PTI. En un artículo publicado en Expert Review of Hematology, los investigadores destacaron la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para este trastorno y analizaron los tratamientos actuales y emergentes que se han desarrollado para la PTI.
"Los pacientes que no responden o son intolerantes a los tratamientos estándar deberían recibir una evaluación y un manejo individualizados y, si es posible, [deberían] ser incluidos en nuevos ensayos clínicos", dijo el autor Renchi Yang, MD, profesor y jefe de Trombosis y Centro de hemostasia de la Academia China de Ciencias Médicas y el Colegio Médico de la Unión de Pekín en China.
"[Aparte de] los agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-RA) y los anticuerpos anti-CD20, los bloqueadores del receptor Fc neonatal (FcRn) o los inhibidores de la tirosina quinasa (Syk) del bazo pueden ser de ayuda para los pacientes con PTI refractaria", añade el Dr. Yang
TPO y TPO-RAs
La interacción primaria entre los receptores TPO y TPO promueve la viabilidad y el crecimiento de las células formadoras de colonias de megacariocitos, así como de los primeros progenitores de megacariocitos. La investigación ha demostrado que las concentraciones de TPO están en niveles normales o casi normales en pacientes con PTI, lo que permite la administración de TPO y TPO-RA exógenos suplementarios para mejorar los niveles de plaquetas. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado agentes TPO-RA (es decir, eltrombopag y romiplostim) para el tratamiento de la PTI crónica en adultos.
Eltrombopag, una molécula pequeña no peptídica oral TPO-RA que se une al residuo H499 del dominio transmembrana del receptor de TPO, ha demostrado eficacia en varios ensayos clínicos a gran escala. En un ensayo aleatorizado y multicéntrico de 6 semanas que incluyó a 114 adultos con PTI crónica, el 59% de los pacientes que recibieron eltrombopag experimentaron una respuesta en comparación con el 16% de los pacientes que recibieron placebo. También se observaron respuestas en el estudio EXTEND de 9 años que se completó en 2015, donde la tasa de respuesta alcanzó el 85.8%, y el 52% de los pacientes logró una respuesta sostenida de 25 semanas o más. Por lo tanto, la tasa de respuesta total para adultos tratados con eltrombopag es aproximadamente del 60% al 80% de acuerdo con los resultados publicados anteriormente.
El Romiplostim es un agonista de la proteína de fusión para el receptor de TPO y es efectivo para pacientes con TI esplenectomizados y no esplenectomizados. Un ensayo de fase 3 realizado en 2008 que llevó al agente a recibir la aprobación en los Estados Unidos, mostró que la tasa de respuesta plaquetaria general fue del 88% para pacientes no esplenectomizados y del 79% para pacientes esplenectomizados, y estas tasas fueron significativamente más altas en comparación con las de los pacientes que recibieron placebo. Además, el 38% de los pacientes esplenectomizados y el 56% de los pacientes no esplenectomizados lograron una respuesta plaquetaria duradera.
Agentes dirigidos a FcR y su vía de señalización corriente abajo
Una importante molécula mediadora de la respuesta inmune, el segmento Fc de IgG, interactúa con Fc?R y FcRn y está involucrado en la fagocitosis celular y el reciclaje de anticuerpos a través de las vías de señalización corriente abajo. La inmunoglobulina intravenosa, que fue uno de los primeros tratamientos desarrollados para la PTI, puede combinarse con FcR para bloquear su interacción con IgG y mediar en la protección plaquetaria. Se ha desarrollado un número creciente de productos biológicos que se dirigen a la acción de FcR y sus vías de señalización corriente abajo asociadas.
Una molécula reguladora importante de las vías de transducción de señales involucradas en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, la tirosina quinasa del bazo (Syk), se expresa en células madre hematopoyéticas como las células inmunes y las plaquetas. Los inhibidores de Syk incluyen fostamatinib, que restringe la fagocitosis de macrófagos mediada por el receptor de Fcg dependiente de tirosina quinasa y, por lo tanto, reduce la destrucción de plaquetas. Dos ensayos de fase 3 mostraron una tasa de respuesta general del 43% con fostamatinib administrado en dosis de 100 mg o 150 mg dos veces al día durante 6 meses, en comparación con una tasa de respuesta global del 14% en el grupo placebo.
FcRn se expresa por numerosos tipos de células y desempeña un papel importante en el mantenimiento de los niveles plasmáticos de IgG y albúmina, así como en el transporte de IgG que ha sido endocitada en el compartimento lisosómico a la superficie celular. Se está explorando el uso de bloqueadores de FcRn, y algunos datos muestran que una gran cantidad de anticuerpos pueden combinarse con la cadena alfa de FcRn humana; El anticuerpo 1519.g57, el profármaco de rozanolixizumab, es actualmente la opción óptima. Los estudios experimentales han demostrado que el rozanolixizumab puede inducir una disminución rápida y dependiente de la dosis de IgG en plasma en ratones transgénicos FcRn humanos y en monos cynomolgus. Además, un ensayo de fase 1 en humanos ha demostrado la seguridad y eficacia de rozanolixizumab: tanto la administración intravenosa como la subcutánea de 7 mg / kg de rozanolixizumab redujeron la concentración de IgG en plasma total en casi un 50%.
Bloqueo de moléculas coestimuladoras
CD40 y CD154 son moléculas coestimuladoras, y bloquear su efecto podría inhibir las células T y B autorreactivas y lograr una respuesta terapéutica. Varios productos se encuentran en ensayos clínicos iniciales, incluido el anticuerpo monoclonal anti-CD154 IDEC-131 (toralizumab). Un ensayo clínico de fase 1 mostró un aumento en el recuento de plaquetas en 3 de 5 pacientes con PTI refractaria crónica que fueron tratados con una inyección única de 10 mg / kg de toralizumab.
Otro anticuerpo monoclonal anti-CD154 humanizado, hu5c8 (ruplizumab), se evaluó con toralizumab en 46 pacientes con PTI refractaria crónica. Quince pacientes fueron tratados con 20 mg / kg de ruplizumab, 4 de los cuales experimentaron una respuesta completa y 2 de los cuales experimentaron una respuesta parcial; 31 pacientes fueron tratados con 5 mg / kg a 20 mg / kg de toralizumab por infusión, con 5 pacientes experimentando una respuesta que incluía 1 respuesta completa.
Los autores concluyeron que el tratamiento para la PTI debe "enfatizar la biología individual de los pacientes. Debe tener en cuenta varios factores individuales, como la respuesta a medicamentos específicos, la tolerancia del paciente y la carga financiera personal. Por lo tanto, la investigación futura debe centrarse en proporcionar terapia dirigida a diferentes pacientes ".
Fuentes:
Dou X, Yang R. Current and emerging treatments for immune thrombocytopenia [published online June 25, 2019]. Expert Rev Hematol. doi:10.1080/17474086.2019.1636644
